Aktuelle Forschung

Mutationen im RAR-beta Protein führen zu MCOPS12 mit pleiotropischen Auswirkungen, deren Ursache bis heute nicht ausreichend verstanden wurde. Eine Hypothese ist, dass durch die RAR-beta Mutation eine konformelle Änderung in der Ligandenbindungsdömane des Rezeptors verursacht wird. Dies führt zu einem verändertem Bindungsverhalten zwischen Ligand (Retinsäure) und Rezeptor und beeinflusst somit die transkriptionelle Aktivität des Rezeptors. 

Abbildung 1: RAR-beta Protein

 

Bewegungsstörungen werden allgemein durch Fehlfunktionen im Striatum erklärt, welches ein wichtiger Teil des Bewegungszentrums im Gehirn ist. Der Signalweg startet im dopaminergen System im Hinterhirn, welches mit mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (MSN) im Striatum verbunden ist. Das Striatum beinhaltet zwei Typen von MSN (D1R und D2R), welche Informationen in verschiedene Gehirnregionen transportieren können und beide in die Kategorie der Dopaminrezeptoren fallen.

RAR-beta ist ein Transkriptionsfaktor mit D2R als Interaktionspartner. Es wird vermutet, dass Veränderungen in der RAR-beta Transkriptionsaktivität die Expression von MSN Genen, deren Proteinzusammensetzung und metabolische Aktivität beeinflussen und es dadurch zu den beobachteten neurologischen Beeinträchtigungen kommt.

Das RAinRARE Konsortium vereint Forschungsgruppen vier verschiedener akademischer Institutionen (siehe Abbildung 2). Das erklärte Ziel der Forschung ist den Mechanismus aufzuklären und ein Krankheitsmodell zu erstellen, auf welche Art und Weise die RAR-beta Mutation die Funktionen im Striatum beeinträchtigt. Darüber hinaus soll eine kausale Therapie für MCOPS12 gefunden und Biomarker zur Verifizierung des therapeutischen Ansatzes identifiziert werden. Das Forschungsprojekt wird von der Europäischen Union über die E-Rare Plattform gefördert.

 

Hauptaktivitäten: 

  • Verhaltensanalyse und histologische Untersuchungen von transgenen RARB Mausmodellen (mit Punktmutationen äquivalent zu c.1159C>T (p.R387C) in Menschen) 
  • Genomische, metabolomische und proteomische Analysen des Striatums in Mausmodellen
  • Kultivierung von striatalen Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) der PatientInnen, um transkriptomische, proteomische und morphologische Analysen durchzuführen
  • Etablierung einer holistischen Informationsdatenbank gemäß FAIR Prinzip (Findable, Accessible, Interoperable and Re-usable) und Identifizierung von Biomarkern 

http://www.erare.eu/financed-projects/rainrare

Abbildung 2: Aufstellung und Aufgabenbereiche der akademischen Forschungsinstitute