Der Weg zu einer Behandlung
Hintergrund
MCOPS12 ist eine äußerst seltene genetisch bedingte und komplexe neurologische Erkrankung. Häufige Symptome sind Entwicklungsstörungen des Auges (z. B. Mikrophthalmie), Hypotonie (niedriger Muskeltonus), schwere Bewegungsstörungen und verschiedene kognitive Beeinträchtigungen. Die Bewegungsstörungen sind fortschreitend und beinhalten oft Dystonie (unwillkürliche Muskelkontraktionen) und Spastik. Die kognitiven Beeinträchtigungen zeigen ein breites Spektrum an Symptomen und Schweregraden innerhalb der Patientenpopulation.
MCOPS12 wird normalerweise durch autosomal dominante Varianten im Gen verursacht, das für das Retinsäurerezeptor-beta (RARb)-Protein kodiert. „Autosomal“ bedeutet, dass sich das betreffende Gen auf einem der nummerierten (nicht geschlechtsspezifischen) Chromosomen befindet. „Dominant“ bedeutet, dass eine einzelne Kopie des mutierten Gens ausreicht, um die Krankheit auszulösen.
Im Kontext von MCOPS12 folgt daraus, dass die mutierte Kopie (Allel) des RARB-Gens eine mutierte mRNA transkribiert, gefolgt von einer Translation zum mutierten RARb im Ribosom, während das Wildtyp/nicht-mutierte RARB-Allel immer noch für ein funktionelles RARb-Protein kodiert .
Somit existieren in MCOPS12-Patientenzellen zwei verschiedene Versionen von RARb: Die mutierte Version des Proteins, die zu der unausgeglichenen (Gain-of-Function oder dominant-negative) RARb-Transkriptionsaktivität führt, die die Krankheitssymptome (Phänotypen) verursacht, und das „gesunde ” (nicht-mutiertes) Protein, das eine lebenswichtige Funktion für den Organismus hat (z. B. bei der postnatalen Entwicklung und Neuroprotektion des Striatums). Diese Erkenntnisse sind sehr wichtig, da sie die Entwicklung allelspezifischer RNA-Therapeutika ermöglichen, um die mutierte mRNA „stummzuschalten“ (knock-down) und so die Krankheit auf ihrer genetischen Ebene zu bekämpfen, während die lebenswichtige Funktion des nicht mutierten RARb aufrechterhalten wird.
Zwei Behandlungswege
Cure MCOPS12 hat in enger Zusammenarbeit mit den akademischen Forschungsteams und mit Hilfe von wissenschaftlichen Beratern aus der pharmazeutischen Industrie zwei Wege zur Behandlung von MCOPS12 ausgearbeitet:
Der erste Weg zielt darauf ab, die Bewegungsstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen bei MCOPS12-Kindern durch die Anwendung der “Drug Repurposing” Ansatzes zu behandeln. “Drug Repurposing” ist der Prozess der Erforschung neuer therapeutischer Zwecke für bereits vorhandene Medikamente. Es ist ein leistungsfähiges Werkzeug, insbesondere für die Entwicklung von Therapien für seltene Krankheiten, da der Mechanismus und die möglichen Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente bereits bekannt sind. Sechs Medikamente, die im Handel erhältlich sind oder sich in klinischen Studien für andere neurologische Erkrankungen befinden, werden in einem MCOPS12-Mausmodell getestet, um Behandlungen für Hypotonie, Dystonie und (bis zu einem gewissen Grad) für die kognitiven Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit MCOPS12 zu finden.
Der zweite Weg konzentriert sich auf die Entwicklung eines RNA-Therapeutikums, wie z. B. eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) oder einer kleinen interferierenden RNA (siRNA), um die mutierte RARB-mRNA auszuschalten und so die Translation (Biosynthese) des mutierten RARb-Proteins bei MCOPS12-Patienten zu unterdrücken. RNA-Therapeutika sind immer noch ein neues, aber sehr vielversprechendes Instrument zur Heilung genetischer Krankheiten. Im Vergleich zu Gentherapien und Gen-Editing-Therapien, die an der DNA eines Patienten ansetzen und als einmalige und irreversible Behandlungen gelten, greifen ASO- und siRNA-Therapeutika in die RNA ein und sind daher reversibel, erfordern daher aber auch eine wiederholte Verabreichung.
Abbildung 1: Ansätze zur Behandlung von Bewegungsstörungen und kognitiven Beeinträchtigungen bei MCOPS12-Patienten
Zeitschiene und Kosten
